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按现行GMP规范的固体制剂混合技术的探讨

  按现行GMP规范的固体制剂混合技术的探讨_药学_医药卫生_专业资料。按现行 GMP 标准的混合技术的探讨 李良奇 德国格拉特公司上海代表处 摘要: 对于混合技术, 以前国内只有罗列各种混合设备的文章, 没有对混合工艺技术进行过 深入讨论.本文根据作者长期实践得到的工作

  按现行 GMP 标准的混合技术的探讨 李良奇 德国格拉特公司上海代表处 摘要: 对于混合技术, 以前国内只有罗列各种混合设备的文章, 没有对混合工艺技术进行过 深入讨论.本文根据作者长期实践得到的工作经验和德国格拉特公司的一些理论, 总结和介 绍了国际上采用方形批中转桶代替其它形式桶的由来, 介绍和推导了影响方形批中转桶混 合技术的各种硬件(设备和桶的设计)和软件(工艺参数)的因素, 并给出了一般理想状态下的 参考的混合工艺参数, 对项目和设备的设计人员和混合工段的工艺操作, 都有很好的理论和 实践的参考意义. 关键词: 混合, 总混, 预混, IBC, bin, 方形桶, 批中转桶 Study and Instruction of Blending Technology for Solid Dosage According to cGMP Abstract: For Blending technology, there are only some articles only to list different kind of blending machine, nothing related blending process technology. With the experience of the author in a long term and the theory of Glatt GmbH, this article concluded and introduced the original of square container and why it can be instead of other kinds of drum or container, introduced all factors including hard ware (designing of machine and container) and software (process parameters) which influences blending technology, and deliver a reference parameter for blending, which is good reference for not only designer of project and machine but also operation in blending. 1. 固体制剂混合工艺的目的 在固体制剂中, 需要把不同性质的物料按不同的比例进行均匀混合. 不同性质指被混合的物料可以有各种各样成份, 例如含活性成分的药物和辅料(淀粉, 乳糖) 以及一些特殊目的辅料, 譬如润滑剂等; 物料可以有不同粒径分布的以及不同的比重. 不同比例指的是按工艺处方量进行配比. 均匀混合指的是达到预定义的混合均匀度(符合预定义的相对偏差). 2. 如何建立混合工艺 在固体制剂工艺流程中, 也许需要进行多次混合. 譬如在称重工段, 在制粒前, 在压片前等 等. 混合决不是只有一个总混步骤那样简单. 特别对于全粉压片的工艺, 混合工艺是所有工 艺步骤中最关键的, 作者曾遇到过需要 8 次混合的全粉压片的项目. 在制剂工艺的小试阶段(处方阶段), 一般混合工艺并没有进行很详细的论证. 但是当进入中 试放样阶段, 对于混合工艺, 必须进行探索, 比较, 多次实验, 因此, 中试的实验混合设备在 此阶段是必须的, 并且在此实验混合设备上得到的工艺参数能够放大到将来的大生产混合 设备上去. 在此基础上, 初步建立混合工艺, 包括对各种物料颗粒分布和比重的定义, 每个 步骤混合的比例和预定义的混合均匀度(偏差), 混合中的相关工艺参数, 中转桶的尺寸和比 例等. 在大生产阶段 , 对于混合工艺 , 在中试放样基础上 , 需要进行反复的工艺鉴证 (process Page-1 Total page-8 qualification)或称之为确认, 以使之符合中试放样时间里的预定义工艺要求. 3. 方形批中转桶混合机的由来 术的需要. 历史上, 固体制剂也采用过多种不同的混合设备, 如下附图一: 3.1 方形中转桶之所以在全世界的固体制剂流程中被广泛推广使用, 实际上起源于混合技 附图一 甚至在中国大陆, 还发明了一些特殊的混合设备, 但这些都不是正确的 方向, 因为: 3.1.1 无尘化的需要. 如果在混合中, 需要把物料加料到一个和物料 接触的混合机中去, 以及从此混合机中出料, 需要考虑无尘化的连接措 附图二 施. 见附图二所示: 在加料和出料时, 需要解决无尘化的连接, 而方形混合 桶可以在标准化的设计基础上达到很好的无尘化连接. 方形混合机的工作原理是不需要把物料再倒进倒出, 直接抓取方形桶进行混合, 避免了粉尘 污染, 此是采用方形桶混合机的原因之一(见后面附图四所示); 3.1.2 清洗和清洁的需要. 现行 GMP 标准对固体制剂工艺设备来讲, 必须能达到在位清 洗/在位清洁的要求, 因此附加的混合设备也必须要能达到此要求, 而在现行 GMP 标准的固 体制剂生产中, 方形桶已经可以进行可验证的自动清洗/清洁/干燥, 此是原因之二; 3.1.3 方形中转桶的混合均匀度最好 此因素是最重要的. 见下一组图方形混合机和双锥形混合机的计算机数学模块运行对比: 附图三(组图) 从左到右, 代表了混合机的从开始到某一时间的混合情况. 内部物料假设具有一样大小 ,颗粒分布范围均匀, 相同比重. 在相同的时间点, 可以看出, 双锥形混合机由于在中间部分 物料不能很好交叉混合, 混合很慢, 而在同样时间点, 方形桶混合机由于在多重方向的作用 下, 早就混合很均匀了. Page-2 Total page-8 从不同的混合桶的实验中也可以看到方形桶是最好的. 见下图. 附图四 附图五 表一 不 同批中转桶的 混合均匀度对比 曲线 rpm 物料: 压片用混合物 (微晶纤维素 乳糖: 65 % 玉米淀粉: 5 %) 混合均匀度= 1-相对标准偏差 混 合 均 匀 度 圆 形桶 不 带 导 向 叶 圆形桶带导向叶 圆形桶带自转 方 形 桶 不 带 导向 桨 叶 混合 时 间 以上是对方形桶和不同的其它桶的试验后的混合均匀度的对比曲线. 可以看到, 一般的圆桶 的混合效果是较差的(菱形走的曲线), 当在圆桶中特别加以导向桨叶时, 有明显改善(长方形 走的曲线), 但是, 内部有桨叶的圆桶对清洗和清洁会带来很大困难. 当圆桶带自转时(参阅 附图五格拉特圆桶混合机的工作图片, 其不但公转, 而且可以自转, 圆形走的曲线), 但是即 使这样, 还略差于方形桶混合的均匀度(三角形走的曲线) .因此, 可以明白, 为什么德国格拉 特公司在 20 年以前就开始在全世界推行方形桶混合机, 目前, 在全世界都已经广泛承认并 在实践中反复证明了此点. 对于国内的设备制造商和制药企业来讲, 大可不必再重走国外已 经淘汰的老路. 4. 影响方形桶混合机混合效果的各因素 方形桶英文正式全称习惯为 IBC (Intermediate Bulk Container/批中转桶), 或 bin (中文发音” 丙”), 或 Vessel (容器/北美习惯), 或 container(密闭容器), 在不同的企业有不同的叫法习惯. 为文字简化, 以下称为 bin, 实际也是大多数企业的叫法. 影响 bin 混合机的因素有: 硬件─bin 的型状模块, bin 的混合重心, 混合轴和 bin 的夹角; 工 艺方面有─混合速度, 填充率, 混合时间, 物料特性, 预混等. 下面逐一论述: 4.1 4.1.1 硬件因素 bin 的形状或模块的设计不但需要考虑混合的效果 , 还要便于物料的出料 ( 流动 ), 以及在自动 bin 清洗站中可以容易达到验证的要求. 因此, 方形桶的四条边应当是圆弧过渡 的, 下面的斜锥体的角度直接和物料的流动性有关. 截面尺寸一般为 900x900, 1000x1000, 1200x1200 等, 高度和容积重心直接相关. 4.1.2 当把 bin 提起混合时, 作圆周运动的圆心和重心有相关关系. Page-3 Total page-8 附图六 从附图六可看到, 当混合时的圆心位置不同时, 对物料产生的离心力也不同. 圆心和重心的 关系有重叠, 或圆心低于或高于重心的三种情况. 特别当一台混合机用于不同容积的 bin 时, 需要高度重视此情况, 否则, 混合工艺的重复性会产生问题. 4.1.3 混合轴和 bin 的夹角问题 对 bin 混合机来讲, 混合轴不是正好等于 bin 的对角线的, 而是特地有不同的角度的. 见下附 图七: 从附图中可看到, 混合轴线和 bin 必须处于一个特殊的角 度, 才能达到理想的多维混合效果. 以上三个方面主要为硬件因素 . 对于设备供应厂商 , 要 设计选取不同的模型应当通过大量的实验来选筛. 德国 格拉特公司已经建立了数学模块, 对于不同大小不同尺 寸的 bin, 以及圆心和重心的关系等, 只要通过模型运转 就能很容易选定方案(见上组图 3 所示). 实际上对于混合 机建立数模并非难事. 4.2 影响混合的工艺参数讨论 附图七 4.2.1 混合速度 为讨论容器内的物料在不同混合速度下的影响 , 必须引入弗洛德数 ( Froude Number). William Froude, 英格兰物理学家(1810-1879). 弗洛德数是一个无因次的公式, 最初表达了 惯性和重力的关系. 从威廉姆弗洛德最初建立的公式, 被应用和推导到很多领域. 如把物料设想为在一个圆形容器内, 在外力旋转下, 物料运动的情况, 可以按 D (2πn)2 Fr =──── D-圆周体直径, n-转速, g-重力加速度. 在不同转速下, 圆周体内物料形成的情况如下图: 2g 附组图八 Fr1(转速 n 低,小瀑布现象) Fr1(转速 n 较高大瀑布现象) Fr1(转速 n 太高, 离心现象) 从附图八图示可看到, 小瀑布和大瀑布的状态, 都是混合效果好的情况, 和一般人想象的 相反, 混合速度太快(Fr1),对混合工艺是非常有害的, 是应当尽量避免的情况.此外, 大 Page-4 Total page-8 瀑布尽管混合很好, 但是对物料的冲击也大, 如果是易脆碎的颗粒混合, 应当小心. 附表二 从附表二中, 可以形象地看到, 当 Fr=1 时的临界状态. 表中的 Nkrit 的混合特性速度是综 合了容器 bin 的因素(性质和大小), 以及物料的特性, 填充率等综合的值, 并不是实际应 当采取的混合速度.但是也可以查出不同的方形桶的 Nkrit 的对应值. 譬如, 800 升的 bin 的 Nkrit 在 5-25 之间. 真正的混合速度略小于 Nkrit, 最好通过实验确认. 按格拉特的经 验, 对格拉特的中转桶模块和混合机, 混合速度一般在 5-18 rpm, 最高不超过 20rpm. 4.2.2 填充率的影响 不同充填率对混合均匀度的影响见下附表三. 附表三 从表中可看到, 充填率越少, 混合均匀度越接近 1(相对偏差小), 当然, 充填率太低, 会 影响 bin 的使用效率.另外, 上述数据是在混合速度固定的而且比较理想的情况下得到的, 而充填率和允许的混合速度又有密切的关系, 见下表: Page-5 Total page-8 附表四的横坐标是 百分比的混合特性 速度 Nkrit.同样的 混合速度下, 当填 充率较低时, 比较 容易向大瀑布状态 过渡, 尽管大瀑布 状态混合效果也很 好, 但是必须防止 太快以致于 Fr≥1 形 成离心现象. 按德国格拉特公司 的经验和相关的模 块, 颗粒的填充率一般为 0.6—0.8, 粉末的填充率一般为 0.4---0.6. 4.2.3 颗粒特性和混合时间的影响 从附表五看到: 当物料的粒径大小和 比重相等时, 混合均 匀度最好(菱形走的 曲 线 ), 但 是 在 混 合 时间 15 分到 20 分时, 几乎已经接近 1. 当 模拟的分层的重颗粒 起始在轻颗粒上时 ( 长 方 形 走 的 曲 线 ), 当混合时间超过 15 分 时, 均匀度反而突然 下降, 而如果模拟轻颗粒分层在重颗粒之上时(三角形走的曲线),混合均匀度一直较差, 但 随时间增加, 最后和重颗粒在上的情况一样. 因此, 物料的特性(粒径分布和堆密度)对最终混合均匀度有较大的影响, 对所需要的混合 时间也不同. 如果颗粒比重分别明显,显然, 应当选择长方形的方案(即先加比重轻的物料, 再加比重重 的物料, 使重物料在上面), 并且在 15 分钟内完成混合, 这也是德国格拉特的独门工艺诀 窍之一. 如果以颜色深代表比重大, 见下图示: 附表五 附表四 附图九 Page-6 Total page-8 5. 其它方面的讨论 5.1 bin 混合机和流化床混合的区别 一般情况下, 流化床也是一个很好的混合单元, 如果经过工艺实验和确认, 流化床直接干 燥或制粒/干燥前由流化床进行预混. 但是, 如果物料的比重差异大, 流化床的混合会产生 分层现象. 此可以从流化床的工作原理得到理解: 流化床内物料靠中央区域 的送风被向上吹起, 而斜锥体部分无送风呈相对负压, 物料到一 定高度, 遇到过滤器的阻挡, 又返回床底, 如此反复, 因此称流 化床而不是沸腾床.由于是靠风力托起, 因此,比重差异大的物料 会产生分层. 因此, 对于直接进行流化床的工艺前,有可能需要 bin 混合机进行预混. 5.2 采用高速剪切(湿法制粒机)的情况 高速剪切混合机是效果最好的混合机, 其效果大概是 bin 混合机的数倍至 10 倍.譬如, 采用 bin 混合机的时间如果为 15 分钟, 而高剪切机也许仅仅需要 2-3 分钟进行预混合. 因此, 当采用配置高剪切机时, 预混的工 艺往往靠它来完成而不是靠 bin 混合机. 附图十一是德国格拉特公司在全世界以及 中国推广的成套制粒线.在此配置里, 流化 床前的高剪切机既可以承担预混(如果采用 流化床制粒干燥/国内称一部制粒),也可以 承担湿法制粒而流化床只承担干燥. 当然, 高剪切也有缺陷如果只承担预混工 艺的话, 主要是物料在内的残留较多, 对 附图十一 附图十 产量较小, 物料较贵重的需要作经济上的考虑. 另外, 和流化床形成制粒线的投资也较大. 此外, 对于有些特殊工艺, 譬如全粉压片, 当生产量大时,高剪切机不能完成(一般湿法制 粒机最大做到 1500 升), 还是靠 bin 混合机(格拉特可以提供从 1 升到 3000 升的 bin 混合 机). 5.3 在 bin 混合机上可以完成的其它工艺过程. 5.3.1 桶对桶加料/出料(bin to bin charge). 附组图十二 在附图十二中可以看到, 格拉特的提升式的混合机, 一方面可以完成混合(左图), 另外, Page-7 Total page-8 可以完成桶对桶的加/出料. 另外, 还有在混合机工位上进行筛分等, 此处限于篇幅不再介绍. 结语: 混合工艺是固体制剂中的一个重要工艺环节.方形中转桶混合机由于不需要把物料倒 进倒出, 混合效果又好, 已是现代固体制剂设备混合机的首选项.硬件配套上注意方形中转 桶的容积、模块等需设计合理, 混合机的选型和功能配套正确.在混合工艺方面, 在中试放 样阶段就应该建立工艺预案和标准, 在大生产中对混合的工艺参数再次进行工艺鉴证(确认 和文件纪实). (完) 参考文献ina, “Mixer 2”,2001 A.Znidar/Achtziger, “Intermediate Bulk Container Blender”,2001 Dr.J.Medina, “IBC blender”.Wenda, “Bin Blender”,1999 Wikipedia, the free encyclopedia Page-8 Total page-8

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